华中科技大学同济医学院附属同济医院通过电话随访和自制问卷的方式，对1154例在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情爆发（即2019年12月）前有生物制剂使用记录的湖北省风湿病患者进行随访调查，收集患者的临床资料，包括性别、年龄、疾病诊断、病程、合并症、用药史、有无疾病复发、新冠肺炎暴露史、是否感染新冠肺炎等。旨在评估风湿病患者在新冠肺炎疫情期间应用生物制剂（包括依那西普、阿达木单抗、托珠单抗、托法替布、巴瑞替尼）的安全性，为风湿病患者在疫情爆发期间能否使用生物制剂提供临床指导。
结果显示，排除疫情期间不在湖北居住（2019年12月~2020年4月）、失访或死亡（死因非新冠肺炎），以及停用生物制剂超过该药物5个半衰期以上的患者，湖北省共计有999例患者纳入本次研究。所有使用生物制剂患者均未感染新冠肺炎，仅1例患者在停用巴瑞替尼1个月后感染新冠肺炎。相较于疫情期间停用生物制剂的患者而言，使用巴瑞替尼的风湿病患者复发率较低。其他生物制剂组如依那西普、阿达木单抗、托珠单抗中，停药组与用药组的激素及改善病情抗风湿药（DMARDs）使用率、疾病复发率比较，差异无显著统计学意义。由此可见，疫情期间风湿病患者使用生物制剂并不会增加感染新冠病毒（SARS-CoV-2）的风险，可持续使用生物制剂或靶向抑制剂，以降低疾病复发率及感染风险。
正文
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新冠病毒（SARS-CoV-2）感染所致，新冠病毒通过表达受体血管紧张素转换酶2（ACE2）攻击人体各种组织器官，导致不同的临床表现[1-2]。重症患者合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）时，可在其外周血中检测到大量炎症因子，提示免疫紊乱和促炎症因子增加与疾病发生及进展密切相关[3]。
风湿病患者因自身免疫状态紊乱及长期免疫抑制剂治疗，导致其罹患新冠肺炎几率明显升高[4]。临床上多种改善病情抗风湿药（DMARDs）曾被应用于治疗新冠肺炎，包括羟氯喹、托珠单抗、托法替布、巴瑞替尼等[4-7]。本中心前期研究表明，风湿病患者中正在使用小剂量激素或羟氯喹的患者感染新冠肺炎，大部分属于轻型和普通型，从而提示风湿病患者中小剂量激素和羟氯喹的使用，并不会加重感染新冠肺炎的严重程度[4]。
生物制剂作为目前治疗风湿性疾病的重要方法，具有免疫调节功能及抑制炎症风暴等作用，因而在疫情期间风湿病患者继续应用生物制剂的安全性如何，是否会增加感染新冠病毒的风险，值得进行深入研究。我院通过电话随访和自制问卷调查的形式，对湖北省1154例曾使用过生物制剂的患者进行了评估，总结分析湖北省风湿病患者在疫情期间应用生物制剂的安全性，为后续临床用药提供指导。
一、病例选择
新冠肺炎疫情期间，我们对1154例有使用生物制剂记录（包括依那西普、阿达木单抗、托珠单抗、托法替布、巴瑞替尼）的湖北省风湿病患者进行电话问卷调查，排除疫情期间不在湖北居住（2019年12月~2020年4月）、失访或死亡（死因非新冠肺炎）患者后，进一步排除了使用过上述生物制剂但停用时间超过该药物5个半衰期以上的患者（依那西普或阿达木单抗停用时间超过1个月，托珠单抗停用时间超过3个月，托法替布或巴瑞替尼停用时间超过0.5个月），共计有999例患者纳入此次问卷调查。
二、调查方法
根据患者是否在疫情期间停用药物将其分为用药组和停药组，收集患者的临床资料，包括性别、年龄、疾病诊断、病程、合并症、用药史、有无疾病复发、新冠肺炎暴露史、是否感染新冠肺炎等。临床资料由2名经验丰富的临床医生分别进行回顾和提取。本研究获得华中科技大学同济医学院附属同济医院制度审查委员会和医学伦理委员会批准，并取得患者知情同意。
三、统计学处理
采用SPSS 21.0和GraphPad Prism version 7.00统计学软件，将分类变量定义为率和百分比，连续变量定义为均值和标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR）。组间有序分类变量的比较采用Mann-Whitney U检验或独立t检验，无序分类变量的比较采用χ²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
四、结果
2019年12月~2020年4月疫情期间，共计有999例风湿病患者在湖北居住，使用过或正在使用生物制剂者纳入了本次研究。纳入患者的疾病主要为类风湿性关节炎（RA）68.6%，其次是强直性脊柱炎（AS）26.7%，其他包括系统性硬化症（SSc）、原发性干燥综合征（SS）、幼年特发性关节炎（JIA）、银屑病关节炎（PsA）、嗜酸性筋膜炎（EF）、皮肌炎（DM）、大动脉炎（TKA）、成人斯蒂尔病（AOSD），详见图1。
上述999例患者中，有290例使用依那西普，31例使用阿达木单抗，186例使用托珠单抗，449例使用托法替布，43例使用巴瑞替尼。停药组与用药组患者的性别、年龄、诊断、体重、身高、病程及合并症比例比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。托法替布用药组中使用DMARDs药物的患者比例明显低于停药组（均P<0.05），但两组间复发率无明显差异。巴瑞替尼停药组患者的疾病复发率较用药组患者明显升高（P<0.05）。在其他生物制剂组如依那西普、阿达木单抗、托珠单抗中，停药组与用药组的激素及DMARDs药物使用率、疾病复发率比较，差异无显著统计学意义（均P>0.05），详见表1~5。
共有3例患者在疫情期间（2020年1月初~2020年3月31日）出现了发热，仅有1例巴瑞替尼停药组患者最终确诊了新冠肺炎感染。该患者为70岁老年女性，RA诊断7年余，同时合并有间质性肺炎、骨关节炎及高血压，在应用巴瑞替尼1个月后因疫情无法购药停用1个月，于2020年1月被丈夫传染新冠病毒，确诊1周后死亡。
五、讨论
风湿免疫性疾病患者本身存在免疫紊乱，再加上长期使用免疫抑制治疗（包括传统DMARDs药物和生物制剂），感染新冠肺炎的几率较普通人群增加[8]，这在我们前期的研究中也得以证实[4]。在本次研究中，我们通过调查疫情爆发期间风湿病患者感染新冠肺炎以及生物制剂使用情况，评估了湖北省风湿病患者在疫情爆发期间使用生物制剂的安全性。结果表明，疫情期间继续使用生物制剂不会增加新冠肺炎感染，因此推荐风湿病患者疫情期间继续使用生物制剂或靶向抑制剂，以降低疾病复发率及感染风险。
现有研究显示，各种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-6、IL-17、IL-23）不仅是风湿疾病的致病因素，还参与新冠肺炎引起的生理和病理性宿主反应，靶向这些炎症细胞因子的生物制剂可能是治疗新冠肺炎感染的潜在疗法[3,9]。德国Georg Schett博士通过对比534例接受生物制剂稳定治疗的免疫炎症性疾病患者、259例未接受生物制剂治疗的免疫炎症性疾病患者、285例治疗患者的医护以及971例健康者的新冠肺炎患病率，发现健康对照组的患病率为2.27%，医护的患病率为4.21%，未接受生物制剂的免疫炎症性疾病患者的患病率为3.09%，而接受生物制剂治疗的免疫炎症性疾病患者的患病率最低，仅为0.75%。从而间接证明了炎症因子在新冠肺炎引起的生理和病理性宿主反应的作用，表明在疫情期间，自身免疫炎症性疾病患者应持续使用生物制剂进行治疗[10]。西班牙的另一项研究通过评估接受生物制剂治疗患者的感染新冠肺炎风险，也得到了类似结果，该研究显示接受生物制剂的风湿病患者感染新冠肺炎的风险较低[11]。均与本次研究具有一致性。
IL-6阻断剂可抑制JAK/STAT通路激活和下游炎症作用，可能是新冠肺炎患者肺损伤的潜在治疗方法[12-13]。IL-6受体阻滞剂托珠单抗可显著改善新冠肺炎重症患者的缺氧症状和肺部影像学表现[14]。有研究表明，使用托珠单抗的风湿病患者均未感染新冠病毒[15]。在前期研究中，确诊为重症新冠肺炎的1例RA患者在住院期间使用托珠单抗治疗后，不仅新冠病毒感染得以控制，RA症状也较前改善[2]。本次研究中，共有186名风湿病患者使用托珠单抗治疗，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性肌炎、血管炎和系统性硬化症，这些患者大多同时联合其他DMARDs药物治疗，均未感染新冠肺炎。从而提示在疫情大流行的情况下，继续使用托珠单抗是安全的。
西班牙的一项研究显示，使用糖皮质激素会加重感染新冠肺炎的风湿病患者的病情[16]。本次研究中，疫情期间继续使用巴瑞替尼的患者较停药组相比，其使用糖皮质激素和DMARDs药物的比例明显减少且疾病复发率显著下降，目前仅有1例患者在停用巴瑞替尼1个月后感染新冠病毒并死于新冠肺炎。这提示疫情期间继续使用巴瑞替尼有助于风湿病患者减少糖皮质激素和DMARDs药物的用量以达到临床缓解，同时不会增加患者感染新冠病毒的风险。
TNF-α抑制剂也被认为可以抑制新冠病毒引起的细胞因子风暴[17]。在本研究的队列中，无论疫情期间是否停药，321例接受TNF-α抑制剂（即伊那西普、阿达木单抗）治疗的风湿病患者均未感染新冠肺炎，且停药组与用药组间复发率比较，差异无统计学意义，这提示TNF-α抑制剂可能不是影响新冠肺炎感染的危险因素。
六、结语
本研究尚存在局限性。首先，此项研究主要为电话随访，对于疾病活动与复发是通过电话问卷患者的自我感觉来评估的，缺乏客观的实验室检测，因此可能导致对真实临床预后的低估。其次，由于样本量相对较小，在分析数据时有些组间数据量少，容易引起偏差。
本文作者为华中科技大学同济医学院附属同济医院陈余雪、沈桂芬、董凌莉、凃巍、陈雨。
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